Dossier COVID-19. Fisiopatologia dell'infezione da coronavirus SARS-CoV-2
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Coronavirus - Covid-19Dossier de ilQuaderno.it sul Coronavirus in collaborazione con MSD, la consociata italiana di Merck & Co., azienda farmaceutica multinazionale fondata 125 anni fa.
Recettore della cellula ospite SARS-CoV-2
La superficie del virus SARS-CoV-2 è coperta da un gran numero di proteine “spike”, essenziali affinché il virus entri nelle cellule ospiti. Ogni proteina “spike” è costituita da due subunità, S1 e S2. La subunità S1 in corrispondenza della punta dello “spike” contiene il dominio di legame del recettore (receptor-binding domain, RBD) che si lega all’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2), il recettore della cellula ospite, mentre la subunità S2, situata sullo stelo dello “spike”, media la fusione della membrana della cellula ospite virale necessaria per l’ingresso virale (1). Affinché si verifichi la fusione della membrana, le subunità S1 e S2 devono essere trafitte dalla serina proteasi transmembrana 2 (transmembrane protease serine 2, TMPRSS2—1).
ACE2, identificato per la prima volta nel 2000, è un enzima legato alla superficie delle cellule ospiti ed è il punto di ingresso per SARS-CoV-2. ACE2 è ampiamente distribuito in tutto l’organismo ed è espresso in modo abbondante sulle cellule epiteliali nasali, sulle cellule epiteliali alveolari polmonari e sugli enterociti dell’intestino tenue. ACE2 è espresso anche nell’endotelio dei letti vascolari negli organi di tutto il corpo e nelle cellule muscolari arteriose lisce in molti organi studiati. Nei reni, ACE2 è espresso nei bordi spazzola apicali dei tubuli prossimali, nonché nei podociti glomerulari; ma non nelle cellule endoteliali (2). L’ampia distribuzione dei recettori ACE2 in tutto l’organismo probabilmente spiega gli effetti multiorgano nel COVID-19.
ACE2 regola il sistema renina-angiotensina catalizzando l’idrolisi dell’octapeptide angiotensina II (Ang II, un vasocostrittore) all’eptapeptide angiotensina 1-7 (Ang1-7, un vasodilatatore). Ang1-7 si oppone anche alla stimolazione di Ang II della produzione di citochine proinfiammatorie, come IL-6. È stato dimostrato che ACE2 ha una funzione protettiva nei polmoni, nel sistema cardiovascolare e in altri organi ed è stato valutato in sperimentazioni cliniche per il trattamento della sindrome da distress respiratorio acuto. La conseguente deplezione di ACE2 in seguito a infezione della cellula ospite lascia intatta la stimolazione pro-infiammatoria di Ang II e la conseguente lesione al polmone e ad altri organi (3).
L’infezione virale dell’endotelio provoca una lesione delle cellule endoteliali, scatenando il rilascio di citochine proinfiammatorie e una disfunzione microcircolatoria nei polmoni, nel cuore e nel fegato. Si ritiene che una conseguenza sia uno stato di ipercoagulabilità che provoca trombosi microvascolare. Quando si verifica nei polmoni, la trombosi microvascolare può compromettere lo scambio di ossigeno; quando si verifica nelle vene, può portare a trombosi venosa profonda ed embolia polmonare e nelle arterie, ictus ischemico, ischemia degli arti e infarto miocardico (4). Nei pazienti con COVID-19 può verificarsi sanguinamento eccessivo, ma è molto meno comune dei problemi di coagulazione.
Le varianti genetiche nel punto di legame per la proteina “spike” SARS-CoV-2 e la variazione nel livello di espressione e nel pattern di espressione di ACE2 in diversi tessuti possono fornire una base genetica per le differenze nella suscettibilità dell’ospite, nei sintomi e nell’esito dell’infezione da SARS-CoV-2 (5, 6). Inoltre, è stato riscontrato che l’espressione di ACE2 varia in base all’età; in uno studio che ha coinvolto pazienti affetti da asma, l’espressione di ACE2 da parte dell’epitelio nasale è risultata inferiore nei bambini più piccoli (dai 4 ai 9 anni di età) rispetto ai bambini più grandi e nelle persone di età compresa tra i 10 e i 60 anni e l’espressione di ACE2, dopo correzione per sesso e asma, era maggiore con ciascun successivo gruppo di età, ovvero, nei bambini più grandi (dai 10 ai 17 anni), nei giovani adulti (dai 18 ai 24 anni) e negli adulti ≥25 anni d’età (7). La minore espressione di ACE2 nei bambini piccoli rispetto agli adulti può aiutare a spiegare perché COVID-19 è meno prevalente e le manifestazioni cliniche sono meno gravi nei bambini piccoli (8) e la loro frequenza di trasmissione è inferiore (9).
Matthew E Levison - MD, Adjunct Professor of Medicine, Drexel University College of Medicine - Articolo pubblicato da ilQuaderno.it - Manuali MSD, per gentile concessione
